Croissance tumorale déclenchée par la sénescence après une chimiothérapie

De nombreux agents chimiothérapeutiques actuels provoquent un arrêt de la division cellulaire sénescence des cellules tumorales. Cependant, contrairement à l’idée précédente, cela semble être réversible. Dans une étude révolutionnaire, des cellules cancéreuses revenant de la sénescence ont même montré un potentiel accru de déclenchement d’une nouvelle croissance tumorale.

De nombreux agents chimiothérapeutiques actuels placent les cellules tumorales en arrêt de division cellulaire sénescence.

Cependant, contrairement à l’idée précédente, cela semble réversible. Dans une étude révolutionnaire, des cellules cancéreuses revenant de la sénescence ont même montré un potentiel accru de déclenchement d’une nouvelle croissance tumorale. De nombreux agents chimiothérapeutiques arrêtent ou ralentissent la croissance tumorale en activant des voies de signalisation qui conduisent à la mort cellulaire programmée. Cependant, certaines cellules cancéreuses perdent cette voie et deviennent ainsi résistantes à l’apoptose. La sénescence est une approche alternative qui est encore disponible pour ces cellules et les rend sensibles à la chimiothérapie. Les médicaments chimiothérapeutiques tels que la bléomycine, la camptothécine, le cisplatine, la doxorubicine et l’étoposide envoient les cellules tumorales dans cet arrêt de la division cellulaire. Cela signifie que les cellules continuent à vivre, qu’elles peuvent aussi être actives sur le plan métabolique, mais qu’elles ont perdu définitivement la capacité de se diviser. C’est du moins ce que l’on croyait jusqu’à présent. Depuis la découverte du phénomène de sénescence par Leonard Hayflick, il y a plus de 50 ans, son rôle dans l’embryogenèse, la cicatrisation des plaies et le processus de vieillissement a fait l’objet de recherches intensives. Au début, la théorie suivante, qui est largement acceptée, était supposée être la seule raison de la sénescence : à chaque division cellulaire, les télomères se raccourcissent jusqu’à ce que la cellule ne puisse plus se diviser. Cependant, au cours d’une durée de vie moyenne, de nombreuses cellules de l’organisme n’atteignent pas du tout ce stade. Bien plus fréquemment, ce sont les situations et les signaux de stress qui induisent la sénescence. La sénescence induite par l’oncogène et la sénescence prématurée induite par le stress SIPS pour Stress-Induced Premature Senescence sont les plus importantes.

La sénescence cellulaire crée un microenvironnement propice aux tumeurs

Si l’ADN d’une cellule est irrémédiablement endommagé, par exemple par des espèces réactives de l’oxygène SIPS, de fortes doses de radiation ou des médicaments cytotoxiques, la cellule réagit à ces facteurs de stress en activant le processus de sénescence qui peut également affecter involontairement les cellules saines. L’importance du micro-environnement tumoral est de plus en plus au centre des recherches, car il peut inhiber ou favoriser le développement des tumeurs et les métastases en fournissant des facteurs de croissance, de l’oxygène et des nutriments aux cellules tumorales. Les cellules sénescentes sécrètent des facteurs pro-inflammatoires et de remodelage tissulaire accrus, contribuant ainsi à un environnement qui offre un terrain fertile pour la récurrence des tumeurs et les malignités secondaires. En outre, le vieillissement de l’organisme entraîne l’accumulation de cellules sénescentes dans les tissus et les organes des personnes âgées, ce qui a un effet néfaste sur le micro-environnement et avec l’accumulation de mutations au fil du temps pourrait expliquer au moins partiellement l’augmentation de l’incidence des tumeurs au cours de la vieillesse. La doxorubicine et le paclitaxel induisent une sénescence in vitro même dans les fibroblastes sains. L’administration systémique de doxorubicine, de paclitaxel, de cisplatine ou de témazolomide a induit la sénescence de différents types de cellules de la peau, des poumons et du foie habitant dans un modèle de souris. Mais ce n’est pas seulement cet effet indirect via le micro-environnement de la tumeur, qui est affecté par les substances messagères des cellules sénescentes, qui est en cause ici. Un article publié dans Nature ce mois-ci fournit la preuve que la sénescence n’aide pas seulement les cellules tumorales à échapper à la mort cellulaire, mais qu’elle confère apparemment des propriétés aux cellules-souches. Certaines protéines qui régulent la sénescence ont également des fonctions importantes pour les cellules-souches.

Lorsque les cellules tumorales sortent de la sénescence, elles ont une capacité accrue à accélérer la croissance de la tumeur.

Un groupe de recherche allemand dirigé par le Dr. Schmitt Charité, Berlin a traité des cellules de lymphome murin avec des agents chimiothérapeutiques induisant la sénescence. Mais voici ce qui s’est passé : les cellules ont commencé à ressembler à des cellules-souches et à exprimer des gènes tels que p21 et p53 qui sont conjointement responsables de la ténacité, c’est-à-dire du maintien des propriétés des cellules souches. En outre, ces cellules pourraient être détectées dans des échantillons provenant de patients atteints de leucémie chronique. Comme les cellules sénescentes ne se divisent plus, ce développement des capacités des cellules-souches ne serait pas si mauvais en soi. Il semble cependant que ce soient précisément ces cellules-souches cancéreuses qui deviennent le moteur de la récurrence et des métastases. Car lorsque les cellules ont été réveillées par le biais de manipulations génétiques du sommeil de la Belle au bois dormant de la sénescence, elles ne sont pas revenues à un cycle normal de division cellulaire, mais se sont multipliées plus rapidement que les cellules qui n’avaient jamais connu la sénescence. Une transplantation de quelques cellules seulement dans les souris a alors été suffisante pour un démarrage rapide de la nouvelle croissance de la tumeur. Même en dehors de ces conditions de laboratoire, il est très probable que les cellules tumorales soient capables de quitter à nouveau la sénescence. Dans les échantillons de patients atteints d’une rechute de lymphome, on a identifié beaucoup plus de cellules tumorales, anciennement sénescentes que chez les mêmes patients lors du traitement initial. Les biopsies de patients atteints de tumeurs du sein ou du poumon montrent également une augmentation du nombre de cellules sénescentes après la chimiothérapie.

Conséquences thérapeutiques et nouvelles cibles : désactiver la voie de signalisation Wnt, inhiber la synthèse des protéines

Les approches génétiques et pharmacologiques ciblent maintenant les capacités nouvellement acquises de ces cellules-souches. La voie de signalisation Wnt, qui est activée lorsque les cellules tumorales sénescentes acquièrent de la ténacité, est importante à cet égard. Dans cette étude, l’interruption de cette voie de signalisation par un médicament ou une manipulation génétique a entraîné une réduction de la croissance de la tumeur. Des études cliniques sur des patients atteints de lymphome sont en cours de planification. Le ciblage de la synthèse des protéines par exemple par des inhibiteurs de l’ARN polymérase serait également prometteur. Cette approche évite l’induction de la sénescence et ses effets paracrines négatifs et pourrait être plus sélective pour les cellules cancéreuses que les thérapies impliquant des dommages à l’ADN, puisque la synthèse des protéines dans les tumeurs est régulée à la hausse pour permettre une croissance rapide. Une autre approche dans le domaine de l’inhibition de la synthèse des protéines est le blocage de mTOR par les analogues de la rapamycine, qui pourrait atténuer à la fois la progression de la tumeur et le vieillissement de l’organisme.

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